“沉默”病毒被新冠“激活”，感染95%成人，导致新冠后遗症甚至绝症！

导语：EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）是一种人类γ疱疹病毒，已感染全球90%以上的人口，包括95%以上的健康成年人[1]。不管接受与否，此时此刻，EBV大概率正潜伏于你我体内，所以EBV感染被称为“人人病”。EBV的传播途径主要经口接触传播，所以EBV感染又被称为“接吻病”。那么，这么高感染率的病毒，会对人体健康带来什么影响？有没有疫苗防护？当新冠遇上EBV又会有什么后果？Pathogens、Science和Cell均对此进行了研究报道，让我们来一探究竟。
Pathogens：多数新冠后遗症由EBV的重新激活导致2021年6月17日，世界卫生组织与布朗大学等研究团队在Pathogens发表题为“Investigation of Long COVID Prevalence and Its Relationship to Epstein-Barr Virus Reactivation”的研究成果（图1）[2]。研究发现许多长期COVID症状可能不是SARS-CoV-2病毒的直接作用结果，而是COVID-19病毒诱导的EBV再激活带来的结果。 图1 研究成果（图源：Pathogens）
 此项研究共有357名受试者申请加入，其中185名新冠康复患者通过申请并被纳入试验池，最终68名有新冠后遗症的患者被纳入试验。这68名患者被分为四组：两个主要（长期）研究组和两个次要（短期）研究组。“长期COVID组”由30名受试者组成，受试者在入组前至少90天检测出COVID-19呈阳性，并且所有人都报告了用于本研究的一种或多种长期COVID症状；“长期COVID对照组”由20名受试者组成，受试者在入组前至少90天检测出COVID-19呈阳性，并且没有任何长期COVID症状；“短期COVID组”由9名受试者组成，受试者在入组前21-90天内都检测出COVID-19呈阳性，并且所有人都报告了用于本研究的一种或多种长期COVID症状；“短期对照组”由9名受试者组成。通过对受试者血液样本分析发现： 1. 试验池的受试者中，长期COVID的整体患病率为30.3%（56/185），其中包括4名最初无症状的COVID-19患者，后来也出现长期COVID症状；2. 66.7%（20/30）的长期COVID受试者与10%（2/20）的对照受试者EBV再激活病毒衣壳抗原（VCA）IgM呈阳性，并具有显著差异；3. 在COVID-19检测呈阳性后21-90天，18名受试者中观察到相似的EBV阳性比率，表明EBV的重新激活可能在COVID-19感染后不久或同时发生。 本项研究主要成员也是长期研究COVID的世界卫生组织研究员Jeff Gold说：“很明显，EBV重新激活可能在SARS-COV-2感染的长期后果中发挥作用，新冠患者康复后一系列无法解释的后遗症如疲劳、脑雾、皮疹等，与我们对EBV重新激活带来的后果预期相同。”
Science：EBV导致的绝症，无法治愈 2022年1月13日，哈佛大学公共卫生学院研究团队在Science发表题为“Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis”的研究成果（图2）[3]。研究发现EBV是导致多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）的主要原因，神经退化的血液标志物--神经丝轻链的蛋白质的水平，仅在EBV感染后才会增加。  图2 研究成果（图源：Science） MS是一种病因不明的中枢神经系统的慢性脱髓鞘疾病，当出现MS时，免疫系统会攻击包覆神经纤维的保护鞘（髓磷脂），并导致大脑无法与身体其他部分进行沟通，最终导致神经受到永久损伤或退化。MS的体征和症状大不相同，这取决于神经损伤程度以及哪些神经受到影响。一些MS重症患者可能难以或根本无法独立行走，其他人可能需要长期缓解且不会出现任何新症状（图3）。遗憾的是，作为自身免疫性疾病，MS目前无法治愈，而且这种疾病的致病原因尚不清楚，但科学团队认为EBV是可能的罪魁祸首。 图3 累及神经系统的MS（图源：Mayo Clinic）
 在此项研究中，研究团队与美国军方进行了为期20年的合作研究，收集了1993年至2013年间超过1000万份民族多元化的现役美国军人血液样本，包括955份在服役期间被诊断出患有MS的病例样本。通过分析美国军人服役开始时和服役后每两年一次的血液样本数据，验证了MS是由EBV引起的科学假设。研究发现： 1. 感染EBV的军人患MS的概率比未感染的军人高32倍；2. 神经退化的血液标志物--神经丝轻链的蛋白质的水平，仅在EBV感染后才会增加；3. EBV感染不仅早于MS症状发作时间，而且早于MS可检测病理机制的时间。 此项研究的领导者Alberto Ascherio表示：“只有参与此项研究的人数众多，才有可能首次证明EBV与MS的关联。过去，EBV在普通人群中的高流行一直是证明EBV与MS因果关系的巨大障碍，这项研究表明，EBV是导致MS的主要原因，但显然还涉及其他因素，例如EBV阳性个体的遗传因素和维生素D缺乏症等。打个比方，大多数吸烟者永远不会患上肺癌，同样，大多数感染EBV的人也不会患上无法被治愈的MS。”
Cell：EBV的重新激活是新冠长期后遗症的风险因素2022年1月24日，美国华盛顿州系统生物学研究所诺奖得主James R. Heath团队在Cell发表题为“Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae”的研究成果（图4）[4]。此项研究发现长期COVID的发生有四个先期风险因素：II型糖尿病、血液中SARS-CoV-2 RNA水平、EBV感染水平和特异性自身抗体。 图4 研究成果（图源：Cell） 大约31%–69%的COVID-19患者患有长期COVID，长期COVID可能持续四周或更长时间，包括记忆力减退、胃肠道窘迫、疲劳、嗅觉丧失、呼吸急促和其他症状。研究人员认为长期COVID与自身免疫因素及体内残留的病毒片段有关，因此收集了309名COVID-19患者在不同时间点的血液和拭子样本，并进行全面的表型分析，且与临床数据和患者报告的症状相结合，进行了深入的多组学、纵向调查。结果发现： 1. 感染全球90%人口的EBV通常在体内不活跃，但在SARS-CoV-2感染后早期被重新激活，且与新冠长期后遗症的症状显著相关；2. 特异性自身抗体（与狼疮等自身免疫疾病相关）的存在会导致患者出现长期COVID；3. SARS-CoV-2感染早期的血液病毒载量与患者康复后出现的长期COVID症状密切相关，因此在新冠病程的极早期施用抗病毒药物可潜在预防长期COVID；4. 通过对参与者的电子健康记录数据分析，发现II型糖尿病与某些长期COVID具有显著相关性。 此项研究的通讯作者James R. Heath博士表示：“确定长期COVID的风险因素是向前迈出的重要一步，不仅有助于了解新冠长期后遗症和针对它的潜在疗法，而且有助于了解哪些患者发展成慢性疾病的风险最高。这些发现也有助于我们思考其他慢性疾病的影响，比如后急性莱姆综合征。” EBV终身伴随与免疫系统不断“拔河”

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 EBV的发现始于癌症

 
几千年来，肿瘤一直是人类死亡的主要原因，但因为其根源的错综复杂，所以一直没有找到有效的预防和治疗措施。Denis Parsons Burkitt与Michael Anthony于1964年发现了首个与人类肿瘤相关的病毒—EBV。Denis Parsons Burkitt常在乌干达幼童身上看到异常颌骨肿瘤，这种肿瘤便是后来的伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）（图5）。伯基特怀疑这种肿瘤是病原体导致的，因为肿瘤具有区域扩散特征，可在儿童中传播且生长快速，体积在24至48小时内增加一倍，其中充满白细胞或者癌变的淋巴细胞。  图5 一名七岁的伯基特淋巴瘤患儿（图源：Mikeblyth） 1970年代，明尼苏达大学医学院的病毒学家Hank Balfour正在研究肾移植患者的长期生存前景，当时他注意到其中一小部分人的病情继续发展为一种罕见的癌症，几乎所有这些患者都感染了一种名为Epstein-Barr的病毒。Balfour表示：“EBV可以在人体细胞内长期潜伏，在身体组织中悄然同化，免疫系统几乎不可能将其清除，一旦感染，在我们的余生中EBV会一直陪伴着我们。”

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EBV平时虽温和，但致病性不容小觑

 
EBV是一种线性双链DNA病毒，基本结构为核样物、衣壳和包膜3个部分。EBV首先感染的靶细胞为上皮细胞和B细胞，其可逃避宿主的免疫损伤，在B细胞内潜伏感染，当机体免疫力低下时可被再激活并增殖，引起相应的疾病，是引起呼吸道感染、肿瘤的一种常见病毒。EBV终生持续存在，大多数人的慢性感染无症状，但是免疫力低下的患者可能无法控制EBV感染，会增加患严重疾病的风险。 
图6 EBV的感染临床表现及致病机制（图源：[5]） 与EBV相关的疾病有血液系统相关肿瘤如Burrkit淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、移植后淋巴组织增生性疾病、X-连锁的淋巴细胞异常增生症、噬血细胞淋巴组织细胞增生症、系统性EBV阳性的T细胞淋巴瘤等，自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、多系统硬化症以及大肠癌、胃癌等非淋巴系统肿瘤，传染性单核细胞增多症、鼻咽癌、慢性活动性EBV感染等（图6）。 图7 与EBV相关疾病（图源：Care Online） 

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EBV如何防护？有疫苗吗？

作为一种无法清除的病毒，我们只能在预防上下功夫，那在这之前首先要知道EBV是怎么感染的。患者及EBV携带者为传染源，其唾液腺及唾液中存在大量病毒，可持续或间断排毒。EBV的传播途径主要经口接触传播，输血、器官移植也可进行传播（图8）。人群对EBV普遍易感，其在人群中的血清学检测阳性率可高达90%。EBV感染在四季均可发生，晚秋至初春较多。其感染遍布世界各地，多呈散发，可有小范围流行。在我国及亚洲等发展中国家，EBV初次感染年龄以婴幼儿为主，发达国家则以青少年时期为主。  图8 常规EBV感染途径（图源：Care Online） EBV的难预防和致癌特性对疫苗防护提出了硬性需求，目前全球范围内尚无EBV疫苗上市，但药企已经摩拳擦掌。Moderna是全球唯一一个处于临床研发EBV疫苗的企业，其研发路线为mRNA疫苗（图9）。Moderna的临床试验针对的是18-30岁年龄段的人群，但鉴于有这么多人在儿童时期感染EBV，其最终目标是将疫苗用于婴儿。Moderna EBV疫苗临床试验负责人Katherine Luzuriaga表示：“很少有疫苗可以诱导完全免疫，然而，一种有效的EBV疫苗可能会限制该病毒的传播，防止异常的免疫反应，并在感染开始时减少病毒载量。所有这些因素都可能在下游疾病发病机制中发挥作用，不仅仅是对MS，对EBV导致的相关癌症也是如此。” 图9 Moderna EBV疫苗临床研发（图源：Moderna官网） 当不断变异的新冠病毒遇上扮猪吃老虎的EBV，对饱经疾苦的人类来说更是雪上加霜，希望新冠疫苗和在研EBV疫苗的到来能够为我们的健康保驾护航。 题图来源：MIMS，仅用于学术交流。撰文|文竞择排版|露娜

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参考资料：

[1]Neves M, Marinho-Dias J, Ribeiro J, et al. Epstein-Barr virus strains and variations: Geographic or disease-specific variants? J Med Virol. 2017 Mar;89(3):373-387. doi: 10.1002/jmv.24633. Epub 2016 Dec 5. PMID: 27430663.[2]Gold JE, Okyay RA, Licht WE, et al. Investigation of Long COVID Prevalence and Its Relationship to Epstein-Barr Virus Reactivation. Pathogens. 2021 Jun 17;10(6):763. doi: 10.3390/pathogens10060763. PMID: 34204243; PMCID: PMC8233978.[3]Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022 Jan 21;375(6578):296-301. doi: 10.1126/science.abj8222. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35025605.[4]Su Y, Yuan D, Chen DG, et al. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae. Cell. 2022 Mar 3;185(5):881-895.e20. doi: 10.1016/j.cell.2022.01.014. Epub 2022 Jan 25. PMID: 35216672; PMCID: PMC8786632.[5]https://slidesplayer.com/slide/11263243/
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